G蛋白偶联受体内吞作用产生 β-arrestin 信号的时空偏向性

学术新闻报道: G蛋白偶联受体内吞作用在β-arrestin信号传导中的时空偏向性 研究背景 在细胞表面受体家族中,G蛋白偶联受体(GPCRs)是最大的家族之一,它们在受到配体激活后会与各种信号蛋白相互作用,激发细胞内信号转导。这种激活不仅是平衡的,还可能是选择性的,称之为偏向信号传导(biased signaling)或功能选择性(functional selectivity)。这种现象之所以受到关注,是因为开发出偏向药物可以在避免不良副作用的同时达到治疗效果。例如,血管紧张素II受体1型(AT1R)是研究最多的GPCR之一。其内源性配体血管紧张素II(AngII)是AT1R的全激动剂,但缺少某些芳香族氨基酸的AngII衍生物更倾向于激活β-arrestin通路,而不是G蛋白信号传导。此外...

一种抑制TGF-β1从潜在细胞外基质复合物中释放的抗体可减缓肾纤维化

一种抑制TGF-β1从潜在细胞外基质复合物中释放的抗体可减缓肾纤维化

TGF-β1在纤维化进展中的研究:一种针对结合蛋白抗体的探索 研究背景 纤维化是众多疾病(如慢性肾病、非酒精性脂肪肝炎和特发性肺纤维化)预后不良的主因。尽管医学需求巨大,但直接靶向纤维化进展一直面临挑战。其中,转化生长因子-β(TGF-β)途径是推动纤维化的核心分子机制之一,在肺、肝和肾纤维化中的潜在有效性已被多项前期临床研究所证实。然而,安全靶向TGF-β途径一直具有挑战性。目前,靶向所有三种同源的TGF-β生长因子(TGF-β1,TGF-β2和TGF-β3)或其共有受体的抗体或激酶抑制剂,已在啮齿动物和灵长类模型中出现严重心血管瓣膜病变,导致了该领域临床研究剂量的调整和进一步发展的限制。尽管如此,靶向TGF-β途径仍然具有潜力,随后一代治疗方法集中在更具选择性的策略上,以减少安全顾虑。 ...

工程化的迷你G蛋白阻断同源GPCR的内化并破坏下游细胞内信号传导

迷你G蛋白阻止SameGPCR的内化并破坏下游细胞内信号传导 引言 G蛋白偶联受体(GPCRs)是最大的一类跨膜蛋白,调控着细胞对外界刺激(如激素和神经递质)的反应。GPCR通过连接鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白(G蛋白)进行信号传递。激动剂的结合引起受体构象的变化,进而激活三聚体G蛋白复合物,由这种变化引发的信号传导链能导致具体的细胞效应。信号传递完成后,通过固有的GTP酶活性,Gα亚基会返回到其不活跃的GDP结合状态。 近年来,为了更好地研究GPCR的结构,科学家们采用了共表达与其相应的热稳定Gα亚基迷你G蛋白的策略。这些迷你G蛋白能够稳定GPCR的活性构象。然而,如今迷你G蛋白的使用越来越广泛,因此需要谨慎地定义迷你G共表达对GPCR内化和细胞内信号传导的潜在影响。 研究来源 本文由Yusm...

YAP抑制TEAD-NF-κB复合体并抑制透明细胞肾细胞癌的生长

YAP抑制TEAD-NF-κB复合体并抑制透明细胞肾细胞癌的生长 研究背景 常规认知中,Hippo信号通路通过磷酸化转录辅助因子YAP将其留在细胞质中从而抑制YAP-TEAD转录复合物的形成,发挥着抑制肿瘤生长的作用。但是,来自新乡医学院、山东大学齐鲁医院等机构的研究者们发现,在清细胞肾细胞癌(CCRCC)中,YAP扮演了抑制肿瘤的角色。这项研究意味着通过激活YAP可能成为治疗患者的新策略。该研究由Zhongbo Li和Peng Su等人共同完成,于2024年7月2日发表在Science Signaling杂志上。 研究方法与发现 研究者在细胞培养、异种移植和患者源试验模型中发现,抑制上游Hippo通路激酶MST1和MST2或表达一个持续活性的YAP突变体阻碍了CCRCC增殖,降低了由转录因...

细胞因子通过表观遗传重编程和转录调控驱动记忆样NK细胞亚群的形成

细胞因子通过表观遗传重编程和转录调控驱动记忆样NK细胞亚群的形成

在当今科学技术飞速发展的背景下,自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法因其在抗击肿瘤和病毒感染中的潜在优势而引起科学界的广泛关注。尤其是记忆样NK细胞的发现,为NK细胞作为抗癌疗法带来新的希望。NK细胞的激活与其记忆功能之间的分子机制尚未完全阐明,这为研究者提供了新的挑战。 本项研究由Jennifer A. Foltz等人于2024年6月28日在《Science Immunology》期刊上发表,题为“Cytokines drive the formation of memory-like NK cell subsets via epigenetic rewiring and transcriptional regulation”。研究团队来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院及其附属研究所。 这项研究探...

腹侧下束在雄性小鼠中通过多条通路促进觉醒

腹侧下束在雄性小鼠中通过多条通路促进觉醒 背景介绍 腹侧下束(ventral subiculum,vsub)是海马结构的主要输出区,在动机、压力整合和焦虑样行为中起着关键作用,这些行为都依赖于高度的觉醒状态。然而,vsub在觉醒中的作用及其底层神经回路知之甚少。通过使用体内光纤测钙技术和多通道电生理记录,我们发现vsub的谷氨酸能神经元在觉醒期间表现出高活性。此外,vsub谷氨酸能神经元的激活会导致觉醒和焦虑样行为增加,并诱发从睡眠到觉醒的快速转变。vsub谷氨酸能终端的光遗传学刺激和vsub谷氨酸能神经元的逆行化学遗传学激活揭示了vsub通过内侧下丘脑(lateral hypothalamus, LH)、伏隔核壳(nucleus accumbens shell, NAc)和前额叶皮层(pr...

高级胶质瘤预后的神经表观遗传标志

高级别胶质瘤中的神经上皮遗传标志与预后研究 背景与研究动机 高级别胶质瘤(glioma)是一种恶性程度极高的脑肿瘤,患者预后通常较差。先前的临床前模型研究表明,神经和肿瘤细胞之间的相互作用推动了肿瘤的生长,但在临床中验证这种机制仍然有限。为了解高级别胶质瘤的分子机制,研究人员提出了一种基于表观遗传学的神经标志(neural signature)用于预测患者生存期。通过分析中央神经系统(CNS)肿瘤的表观遗传学特征,研究人员希望识别出在临床上具有重要意义的子类。 研究来源 这篇文章由Richard Drexler等人撰写,他们分别来自德国汉堡大学医学中心、斯坦福大学等多个不同的研究机构。文章于2024年6月发表在《Nature Medicine》上。 研究流程与方法 研究流程 研究包含多个步骤...

工作记忆任务中的定向识别的神经生理学研究

神经生理学研究:工作记忆任务中方位辨别的神经生理学研究 研究背景 识别和记忆环境的空间方位 (orientation) 是视觉空间行为的重要组成部分。准确存储和回忆这些信息有助于我们在空间中定位,并对快速变化做出适应性反应。然而,尽管方位记忆在文献中有着广泛的研究,这些研究主要集中在早期视觉区通过功能性磁共振成像 (fMRI) 来维持对刺激的精确描述。同时,也有关于额叶新皮质中个别亚区参与其中的零星信息。但在当前环境变化和记忆中的方位信息进行比较的阶段,尚缺乏系统的研究。认识这种操作的机制不仅对于理解视觉系统识别视觉环境基本特征的快速变化至关重要,还能揭示维持这些信息稳定性的大脑参考系统。 研究来源 该研究论文题为《Neurophysiological Study of Orientatio...

θ波振荡支持前额叶-海马体在序列工作记忆中的交互作用

海马前额叶交互支持序列工作记忆的θ振荡研究 学术背景 背外侧前额叶皮层 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 和海马在序列工作记忆 (sequential working memory) 中起着关键作用,但具体的交互机制尚不明确。以往研究表明,这两个脑区通过θ振荡在情景记忆和空间导航中进行交互,但在工作记忆中的具体作用亟待进一步探讨。一些研究发现,海马和前额叶皮层的θ相干性与学习空间和物体的情景有关,而病变或功能障碍会影响此类记忆能力。此次研究的目的即是探讨DLPFC与海马在实时处理序列表现中的交互机制,以期揭示其具体作用。 论文来源 本文发表于《Neurosci. Bull.》,其主要作者为Minghong Su、Kejia Hu、Wei Liu、...

结合多重先验知识的图神经网络用于多组学数据分析

结合多重先验知识的图神经网络用于多组学数据分析

医学多组学数据分析中的多重先验知识图神经网络 背景介绍 精确医学是未来医疗保健的重要领域,因为它为患者提供个性化的治疗方案,从而改善治疗效果并降低成本。例如,由于乳腺癌患者存在复杂的临床、病理和分子特征,相同的治疗可能表现出不同的效果。随着生物医学技术的高速发展,疾病的表征可以通过多组学数据来实现。多组学方法相较单组学方法能够在多个数据间捕捉一致和互补的信息,从而建立更加准确和深入的模型。例如,癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)提供了包括mRNA表达、DNA甲基化和拷贝数变异(Copy Number Variation, CNV)在内的多组学数据。因此,在精确医学的各类任务中引入多组学数据变得必要,这些任务包括药物反应预测、基因发现和生存分析等。 作...