早期哺乳动物发育中细胞命运决定的分子机制综述

细胞命运决定机制的组学观点 背景介绍 在哺乳动物早期胚胎发育过程中,一个全能的合子(zygote)经过数次细胞分裂和两轮细胞命运决定(cell fate determination),最终形成成熟的囊胚(blastocyst)。在此过程中,随着胚胎的压缩,顶-基细胞极性(apicobasal cell polarity)的确立破坏了胚胎的对称性并指导了后续的细胞命运选择。内细胞团(inner cell mass,ICM)和滋养外胚层(trophectoderm, TE)的谱系分离是细胞分化的第一个标志,但一些分子已被证明在更早的阶段(如2-细胞和4-细胞阶段)通过细胞间的变异(inter-cellular variations)偏向早期细胞命运。 揭示早期细胞命运决定的机制已成为一个重要的研...

衰老诱导的tRNAglu衍生片段通过靶向线粒体翻译依赖的嵴结构损伤谷氨酸合成

衰老引起的 trnaGlu-衍生片段通过靶向线粒体翻译依赖的嵴组织破坏谷氨酸生物合成 学术背景介绍 线粒体嵴是线粒体内膜向内突出的结构,这些结构在衰老过程中会发生明显的形态变化。然而,导致这些变化的分子机制及其对脑衰老的贡献仍不清楚。维持线粒体嵴的超微结构对于存在于嵴中的呼吸酶正常功能至关重要,如果嵴结构受到破坏,内膜上的酶活性将会显著降低。谷氨酶(GLS)是位于嵴中的一种重要酶,负责催化谷氨酸的生成,维持神经元内环境的谷氨酸水平。谷氨酸作为最丰富的神经活性氨基酸及主要兴奋性神经递质,其水平在脑衰老过程中逐渐下降,并常伴随记忆衰退。 转运RNA衍生小RNA(tsRNAs)由成熟tRNA在各种压力下产生,并参与多种生理和病理过程。然而,tsRNAs在器官特异性中的功能和分子机制迄今尚未完全明确...

转酮醇酶通过限制肌苷诱导的线粒体活性促进MAFLD

背景介绍 代谢功能紊乱相关脂肪性肝病(MAFLD),是一种全球范围内高发的慢性肝病,其患病率约为25%。尤其在肥胖和2型糖尿病人群中,MAFLD的发病率更高。MAFLD是一种复杂的系统性疾病,病程可从代谢功能相关单纯性脂肪肝(MAFL)进展到代谢功能相关脂肪性肝炎(MASH),并进一步发展为肝纤维化和肝细胞癌等严重病理状态。虽然一些药物如过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物已进入临床试验阶段,但MAFLD目前仍无有效的被批准的治疗手段,因此,迫切需要寻找新的治疗途径。 本研究旨在探究胰岛素是否通过调节肝脏转酮糖酶(TKT)的表达来影响MAFLD的进展,并寻找潜在的治疗策略。TKT是戊糖磷酸途径中的关键酶,...

TM7SF3 控制 TEAD1 剪接从而预防 MASH 诱导的肝纤维化

背景介绍 在现代社会中,代谢功能失调相关脂肪肝病(MASLD,previously NAFLD)是一种常见且严重的慢性肝脏疾病。然而,现有对其病理机制的了解还不完全,包括其进展至代谢功能失调相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化及其实质病态生理过程。肝纤维化是MASH患者死亡及肝脏不良事件的主要预测因素,而其发生主要由于肝星状细胞(HSC)的激活。抑制HSC的激活对阻止和减少MASH的纤维化至关重要。 Hippo信号通路和TEAD1(transcriptional enhanced associate DNA-binding domain transcription factor 1)是现存研究发现与多种疾病如炎症、纤维化和癌症密切相关的因子。然而,TEAD1如何在肝星状细胞中扮演角色尚未有深...

胰高血糖素样肽1受体是一种T细胞负共刺激分子

GLP-1R在T细胞中的作用及其抗移植免疫和抗肿瘤免疫的调节机制 学术背景 胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)已知是葡萄糖代谢的关键调节器,主要在胰腺β细胞中表达。过去的研究已经明确,GLP-1R激动剂在减少严重糖尿病并发症,如心血管事件和糖尿病肾病方面具有显著效果。然而,越来越多的文献表明GLP-1R可能在调节免疫系统中也扮演重要角色。例如,其mRNA在多个免疫细胞群体中表达,包括树突状细胞和T淋巴细胞,但其具体免疫功能尚未完全清楚。本研究的目的是深入探讨GLP-1R在T淋巴细胞中的角色,特别是在移植免疫和肿瘤免疫中的作用。 研究来源 这篇研究论文由Moufida Ben Nasr、Vera Usuelli、Sergio Dellepiane等多位科学家共同撰写,该团队的研究人员分别来...

QDPR缺乏驱动胰腺癌中的免疫抑制

背景介绍 胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDAC)是一种具有高度免疫抑制性肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)的恶性肿瘤,对免疫检查点抑制(Immune Checkpoint Blockade,ICB)治疗具有较强的抵抗力,例如抗PD-1和抗CTLA-4治疗。肿瘤来源的髓源性抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells,MDSCs)在肿瘤免疫抑制中起着关键作用,并导致包括PDAC在内的癌症的ICB抵抗。揭示这种免疫抑制机制将为增加ICB治疗效果提供新的策略。生物喋呤(Biopterin)代谢影响肿瘤的免疫环境,而生物喋呤代谢途径中关键酶二氢蝶呤还原酶(QDPR)的缺乏可能会造成ICB...

乙酰辅酶A羧化酶在肿瘤微环境中阻碍CD8+ T细胞的脂质利用

抑制乙酰辅酶A羧化酶改善肿瘤浸润的CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫能力 背景和研究目的 近年来,肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)的代谢变化对肿瘤浸润T细胞(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)功能的影响成为免疫学研究的热点。尽管T细胞具有强大的抗肿瘤能力,但在TME中,其功能往往被削弱,从而限制了其抑制癌症的能力。这种功能丧失的主要原因之一是TME中营养资源的匮乏,导致肿瘤细胞与免疫细胞竞争营养物质,尤其是葡萄糖。本文旨在研究TME中乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase, ACC)在CD8+ TILs中如何调控脂质利用,从而探讨限制ACC是否能通过增强脂肪酸氧化(Fatty Acid Oxidat...

糖代谢重编程诱导的XRCC1乳酸化在ALDH1A3过表达的胶质母细胞瘤中造成治疗抵抗

背景介绍 胶质母细胞瘤(GBM)是一种成人中最常见和侵袭性最强的恶性原发性脑肿瘤,其具有较高的复发率和致死率。尽管在手术后进行积极的化疗和放疗,GBM仍然对现有的治疗方案不敏感,患者的预后通常很差。近年研究表明,胶质母细胞干细胞(GSCs)的存在显著增加了肿瘤的治疗耐药性和复发几率。针对这些细胞的特异性标志物的缺乏限制了靶向治疗的开发。因此,研究GBM代谢重编程所引发的治疗耐药机制并开发相关的靶向疗法,预计将提高肿瘤对化疗和放疗的敏感性,从而延长患者的生存期。 研究来源 本文的研究由Guanzhang Li等人领导,作者所属单位包括北京天坛医院、首都医科大学北京神经外科研究所、Otto von Guericke Universit?t Magdeburg等。该论文于2024年8月6日发表在《...

TH17细胞内在谷胱甘肽/线粒体IL-22轴保护肠道免受炎症侵袭

TH17细胞内在的谷胱甘肽/线粒体-IL-22轴对肠道炎症的保护机制 背景介绍 肠道产生大量的活性氧(ROS),在维持肠道稳态中,T细胞抗氧化机制的作用仍然不明确。本文研究了特异性删除谷氨酸半胱氨酸合成酶(GCLC)的T细胞对谷胱甘肽(GSH)合成产生的影响,进而探讨了其对TH17细胞产生的IL-22在肠道保护上的重要性。在稳态条件下,GCLC缺乏不会改变细胞因子的分泌;然而,在感染小鼠致病菌Citrobacter rodentium后,ROS增加并破坏了线粒体功能及TFAM驱动的线粒体基因表达,导致细胞ATP减少,进而抑制了PI3K/AKT/mTOR通路,减少了IL-22的转译。低水平的IL-22导致细菌清除不力、严重的肠道损伤及高死亡率。这些发现揭示了TH17细胞内在的GSH在促进线粒体...

NF1调控的活性氧物种影响Kupffer细胞对MASH的易感性

NCF1调控活性氧在Kupffer细胞内的铁死亡易感性及其对MASH的影响 引言 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD),原称非酒精性脂肪肝病(NAFLD),在全球范围内的流行率高达25.2%,是成人和儿童慢性肝病的主要原因之一。MASLD包括一系列肝脏的组织病理学异常,从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),后者是一种炎症性疾病,可能进一步发展为肝硬化、肝细胞癌(HCC)和终末期肝病。目前,尚无批准的药物疗法治疗MASH。因此,深入了解MASH的病理机制,对于开发有效的治疗手段至关重要。 研究背景与目的 最近,研究表明自我维持的Kupffer细胞(KCs)在MASH中受损。增加的KCs死亡会逐渐产生单核细胞来源的巨噬细胞(MoMcs),以补充KCs库。这些新的巨噬细胞展...