内分泌靶向疗法改变乳腺微生物群以减少雌激素受体阳性乳腺癌风险
探索激素靶向治疗对乳腺组织微生物群的影响及其在乳腺癌防治中的潜力
乳腺癌是女性中最常被诊断出的癌症类型之一,如今尽管诊断和治疗技术显著提高,但其死亡率仍保持在较高水平,仅美国每年就有超过40,000例死亡病例。乳腺癌亚型中,激素受体阳性乳腺癌(hormone receptor-positive breast cancer)由于表达雌激素受体(estrogen receptor,简称ER)和/或孕激素受体,占所有乳腺癌病例的60%-70%,成为研究的热点。相关研究显示,乳腺组织中存在独特的可调节微生物群(微生物群(the microbiome)),这可能成为调控肿瘤发生成长和治疗敏感性的新方向。
这一研究正是基于以上背景展开,旨在探讨乳腺组织微生物群的多样性、其代谢功能的变化,以及其与乳腺癌发病风险和内分泌治疗反应之间的关系。其研究由Wake Forest University的Katherine L. Cook等多位研究者完成,论文于2025年1月21日发表在《Cell Reports Medicine》上,文章标题为《Endocrine-targeting therapies shift the breast microbiome to reduce estrogen receptor-a breast cancer risk》。
研究的背景与目的
近年来,有证据表明,乳腺组织并非是完全无菌的,而是寄居着丰富的微生物群,微生物群的组成可能在乳腺癌发病和治疗中发挥关键作用。例如,乳腺组织微生物群的失调(dysbiosis)被认为与炎症、组织免疫逃逸、遗传不稳定性等致癌因素相关。然而,目前尚不完全清楚激素调控治疗如Tamoxifen(他莫昔芬)如何通过影响乳腺组织微生物群,间接影响肿瘤发生和治疗效果。通过多模型研究,本文探讨了微生物群组成、代谢机制以及其对乳腺癌发生的潜在影响。
研究流程详细说明
研究对象与整体设计
该研究分为多个层次的实验,主要包括动物模型研究(小鼠和去卵巢非人灵长类动物模型)、组织学分析、微生物基因组学分析、代谢组学研究以及细胞学实验。
1. 他莫昔芬对乳腺微生物群组成的影响
研究首先在去卵巢的非人灵长类动物模型中观察,他莫昔芬是否改变乳腺微生物群。通过DNA测序技术(16S rRNA测序),研究团队分析乳腺组织微生物的组成。实验显示,他莫昔芬处理后乳腺微生物群β多样性显著改变,乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)等益生菌的比例显著增加,而变形菌门(Proteobacteria)变化不显著。此外,通过免疫组化显示,经他莫昔芬处理后,LTA阳性(代表革兰氏阳性菌)的微生物得到显著提升,而LPS阳性(代表革兰氏阴性菌)微生物无显著变化。
2. 饮食、微生物群与药物交互实验
为了进一步研究饮食与药物组合对乳腺组织微生物的影响,研究团队使用了小鼠模型并设计了不同饮食背景(健康饮食与西方饮食)的实验。他莫昔芬在健康饮食小鼠乳腺组织中提升了乳酸杆菌属的比例,而在西方饮食中则提升了变形菌门的比例。这说明药物效应与饮食背景存在相互作用,对微生物群多样性产生不同影响。
3. 益生菌局部注射与肿瘤发生风险
研究接着考察了乳腺局部益生菌注射是否会影响乳腺癌风险。在B6.MMVT-PyMT小鼠模型中研究发现,注射乳酸杆菌等益生菌后肿瘤数量显著减少,且生存期延长。这种局部细菌的改变还伴随着乳腺代谢基因的表达变化,包括葡萄糖代谢相关的基因上调。此外,用乳腺癌患者肿瘤组织样本分析显示内分泌治疗过程中肿瘤中LTA阳性细菌比例反向与肿瘤增殖相关。
4. 细胞实验与代谢组学分析
为了进一步探索益生菌代谢分泌物在细胞代谢中的作用,研究使用了非癌乳腺上皮细胞系(S1细胞)及ER+乳腺癌细胞系(MCF-7和ZR-75-1)。结果显示,益生菌分泌的代谢物在非癌细胞中显著提升了氧气消耗率和糖酵解相关活性,而在肿瘤细胞中却抑制了氧气消耗。反复验证显示益生菌生成的代谢物,如三羟甲基蔗糖(trehalose),在体外和体内均表现出抑制肿瘤生长的效果。
研究的主要结论
研究得出了一系列创新性结论:
1. 激素靶向治疗如他莫昔芬可通过调节乳腺微生物群(尤其是增加乳酸杆菌与链球菌)来降低乳腺癌风险;
2. 乳腺局部益生菌在降低肿瘤风险中表现出明显优势;
3. 益生菌分泌代谢物在调节正常乳腺细胞代谢路径时发挥保护作用,同时对肿瘤细胞代谢具有抑制作用;
4. 他莫昔芬与益生菌的组合展示出潜在的联合治疗策略。
意义与研究价值
该研究不仅突出展示了乳腺微生物群作为潜在治疗靶点的重要性,同时揭示了治疗与微生物群之间的复杂相互作用。这为未来乳腺癌治疗中通过调控微生物群以增强疗效提供了科学依据。特别是,局部益生菌的新型应用为乳腺疾病的个体化医学及预防措施开辟了全新的思路。
该研究并指出了若干临床研究的方向,例如益生菌通过非侵入方式在乳腺组织的定植效应,以及益生菌分泌代谢物的转化机制等。这些深入研究或将为抗癌治疗打开新的大门。