放射線療法によって誘導されたTREM1+単核-マクロファージの直腸癌における役割

放射線治療と免疫化学療法が局所進行直腸癌においてTREM1+単球-マクロファージの可塑性を媒介する研究:包括的多オミクス研究

背景紹介

直腸癌は世界で2番目に多い癌関連死因であり、結腸直腸癌全体の3分の1を占めます。手術および新補助放射線化学療法(neoadjuvant chemoradiotherapy, CRT)は局所進行直腸癌(locally advanced rectal cancer, LARC)において広く受け入れられているものの、その効果は依然として限定的です。伝統的な治療の病理学的完全奏効率(pathological complete response, pCR)は15%-30%に過ぎず、30%の患者が遠隔転移を発症します。これらの臨床的課題により、科学者たちはより効果的な治療法の開発を模索してきました。近年、免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint inhibitors, ICIs)の多種悪性腫瘍における使用が良好な前景を示しています。しかしながら、ほとんどのマイクロサテライト安定型(microsatellite stable, MSS)またはミスマッチ修復正常型(mismatch repair proficient, pMMR)の直腸癌患者において、単独のICI治療の効果は著しく制限されています。

放射線治療は抗原提示を増強し、CD8+ T細胞浸潤を促進することで全身的な抗腫瘍免疫を活性化することが確認されています。同時に、腫瘍微小環境(tumor immune microenvironment, TIME)における単球-マクロファージ(mono-macrophages)集団が治療反応に重要な役割を果たすことが示唆されています。しかし、これらの単球-マクロファージ亜群の不均一性やその機能的役割は多くの癌種で体系的に解明されておらず、特に局所進行直腸癌では詳しく研究されていません。本研究は多オミクス解析を利用して放射線治療と免疫化学療法(short-course radiotherapy combined with immunochemotherapy, SIC)がLARCにおける単球-マクロファージの動態変化および抗腫瘍免疫応答機構に及ぼす影響を探ることを目的としています。

論文および著者情報

本論文はHaihong Wang、Menglan Zhai、Mingjie Liらを中心に執筆され、主要な著者は華中科技大学同済医学院付属協和病院放射線腫瘍学研究所および癌症センターに所属しています。論文は2025年1月21日に《Cell Reports Medicine》誌に掲載され、「Phenotypic plasticity and increased infiltration of peripheral blood-derived TREM1+ mono-macrophages following radiotherapy in rectal cancer」というタイトルで発表されました。DOIはhttps://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101887です。


実験研究の手順

本研究は多施設III相臨床試験(NCT04928807)の枠組みで行われ、短期放射線治療を免疫化学療法(SIC)と組み合わせた新補助療法が採用されました。研究は治療前後のLARC患者から採取した末梢血および腫瘍組織サンプルを解析し、単球-マクロファージ亜群の動態変化と治療反応との関連を明らかにすることを目的としました。

1. サンプルおよび実験の概要

59名の基準適合したLARC患者が登録され、そのうち5名は長期放射線治療と化学療法(long-course radiotherapy, LC)を受け、11名はSIC治療を受けました。研究では多オミクス解析を使用し、末梢血単核球のトランスクリプトーム解析(bulk RNA-seq)や腫瘍浸潤免疫細胞の単細胞RNAシーケンシング(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)を実施しました。ハイスループットシーケンシングおよびSeurat、Monocle3、CellChatなどの革新技術を使い、免疫細胞の動態変化と細胞間相互作用を解析しました。

2. 末梢血単核細胞亜群の動態変化

研究は大規模な末梢血PBMCのトランスクリプトーム解析を通して治療前後の遺伝子発現プロファイルを比較しました。その結果、SIC治療が免疫活性化関連遺伝子の顕著な上昇を誘発することが分かりました。具体的には、食細胞形成、TREM1シグナリング、TLR経路に関連する主要遺伝子が確認されました。また、TREM1(triggering receptor expressed on myeloid cells 1)シグナル経路の活性化はpCRを達成した患者では顕著に増加しましたが、pCRを達成できなかった患者には見られませんでした。

3. 腫瘍組織における免疫群動態

scRNA-seq解析により、SIC治療がTIME内の免疫細胞亜群組成に顕著な変化を引き起こすことが確認されました。例えば、単球とCD8+ T細胞は有意に増加し、Tregや免疫抑制型マクロファージは顕著に減少しました。さらに分析の結果、TREM1を発現する単球亜群(CCR2+TREM1high MO)が腫瘍部位に集積し、抗原提示能力と炎症促進性を有するC1QC+マクロファージ亜群(C1QC+ TAM)へと分化することが判明しました。

4. 機能検証とメカニズムの探求

マウスの結腸癌移植モデルおよびin vitro研究によって、単球の腫瘍部位への移行とM1型極性化におけるTREM1の役割が検証されました。研究は、放射線治療によるシグナルが単球を腫瘍部位へ誘致し、さらに特定のTAM亜群へと分化することを明らかにしました。TREM1阻害剤LP17を使用することで、TREM1シグナルの阻害が単球の腫瘍浸潤およびCD8+ T細胞の活性を大幅に減少させることが確認されました。


主な研究結果

  1. SIC治療は抗腫瘍免疫応答を著しく増強し、この効果は主にTREM1+単球マクロファージの誘致と炎症関連シグナル経路の活性化を通じて実現する。
  2. TREM1を媒介とした単球-マクロファージの極性化は、CD8+ T細胞の浸潤と機能に直接影響を及ぼす。
  3. TREM1+単球が末梢血と腫瘍微小環境内で示す動態変化は治療応答と密接に関連しており、pCR予測の新たな指標となり得る。

研究の結論と意義

本研究は初めて、TREM1+単球-マクロファージが放射線治療と免疫化学療法における治療反応に果たす重要な役割と動態変化のメカニズムを明らかにしました。研究は、TREM1+単球がLARC患者の治療反応を予測する効果的なバイオマーカーとして機能し得ることを示し、TREM1シグナル活性化およびそれに関連する単球-マクロファージ分化プロセスが局所的な放射線治療と全身的な免疫治療の相乗効果を高めるための重要な経路であることを提案します。これにより、LARCの精密医療に重要な応用価値を持つだけでなく、他の固形腫瘍における免疫治療戦略最適化のための新しい展望を提供するものと考えられます。


研究の注目点

  1. 革新的な多オミクス解析を採用し、SIC治療中の単球-マクロファージの動態変化を体系的に解明。
  2. TREM1が単球-マクロファージの移行と分化および抗原提示プロセスを調節する中心的な役割を解明。
  3. TREM1+単球をLARC治療応答の予測バイオマーカーとして提示し、臨床での個別化医療に潜在的な基盤を提供。