学術的背景 適応免疫システムの中核的特徴の一つは、V(D)J組換えによって高度に多様化した抗原受容体を生成し、広範な病原体の脅威を認識できる能力である。従来の見解では、胚中心（Germinal Center, GC）内での体細胞高頻度変異（Somatic Hypermutation, SHM）は、一次抗体レパートリー（V(D)J組換えにより確立）に予め存在する抗原結合特異性を最適化するのみであり、SHMの役割は「親和性成熟」（affinity maturation）に限定されると考えられてきた。しかし、複数の研究で、一部のGC B細胞の抗体が免疫抗原に対して実測可能な親和性を示さないこと、またある種の腫瘍反応性抗体が結合能力を持たない前駆体から進化し得ることが報告されている。これらの現象は、...

一、研究背景 腸管免疫システムは、食物抗原（dietary antigens）、共生細菌抗原（microbiota-derived antigens）、自己抗原（self-antigens）に対する耐性と防御のバランスを維持する必要がある。CD4+ T細胞が腸管免疫で中心的な役割を果たすことは知られているが、異なる抗原源がT細胞受容体（TCR）レパートリーの組成をどのように形成するかは不明であった。従来の見解では、小腸（small intestine, SI）が食物抗原耐性の主要な場であり、結腸（colon）は細菌抗原反応の調節を担うとされてきたが、この「生物地理学的決定論」はゲノムワイドな検証を欠いていた。さらに、食事と腸内細菌叢の複雑な相互作用がT細胞分化（例えば制御性T細胞[Treg]...

学術的背景 Krabbe病（別名：球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD）は、ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系（CNS）に脂質を豊富に含む球状細胞（Globoid Cells, GCs）が出現する。現在、造血幹細胞移植（HSCT）がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ（ミクログリア）を直接置換する治療法の可能性を探ること...

学術的背景 中枢神経系（CNS）の恒常性維持は、マイクログリア（microglia）と境界関連マクロファージ（BAMs）という2種類の重要なマクロファージに依存している。従来の見解では、マイクログリアは胚期の卵黄嚢（yolk sac）に由来し、生涯にわたって自己複製能力を持つと考えられており、成人骨髄（BM）由来の単球（monocytes）はその機能を代替できないとされてきた。この特性は、神経変性疾患に対する細胞移植治療の可能性を制限していた。しかし近年の研究で、アルツハイマー病などの病理条件下では単球が脳実質に浸潤する可能性が示されており、その分化運命と機能特性は未解明のままである。本研究は以下の核心的な課題に取り組んでいる： 1. 単球は脳マクロファージを完全に置換できるか？ 2. 異な...

一、研究背景 ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）のエンベロープ糖タンパク質（Env）は中和抗体の主要な標的であるが、その高い変異性によりワクチン開発が困難となっている。自然感染では、広域中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）が稀にしか産生されず、出現までに数年を要する。Env三量体模倣物質（例：BG505 SOSIP.664）は天然構造を安定に提示できるが、従来のワクチン研究では株特異的な中和抗体しか誘導できず、世界的に流行するHIV-1サブタイプを網羅することが困難であった。本研究では、糖鎖修飾を施した異種三量体の順次免疫戦略により、保存されたCD4結合部位（CD4 binding site, CD4bs）に焦点を当てたbnAbs誘導メカニ...

研究背景 血管系の発生は高度に制御されたプロセスであり、血管新生（vasculogenesis）と血管形成（angiogenesis）という2つの重要な段階を含む。VEGF（血管内皮増殖因子）とWntシグナル経路がそれぞれ末梢神経系と中枢神経系（CNS）の血管発生を調節することが確認されているが、これらの経路の時空間的な協調的制御のメカニズムは未解明のままであった。これまでの研究で、DEAD-box RNAヘリカーゼファミリーの一員であるDDX24の機能欠損が多臓器血管奇形（MOVLD症候群）を引き起こすことが報告されていたが、その分子メカニズムは不明であった。本研究では、DDX24がVEGFとWntシグナル経路を差異的に調節することで、脳と体幹の血管発生を時空間特異的に制御する仕組みを解明...