一、研究背景 ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）のエンベロープ糖タンパク質（Env）は中和抗体の主要な標的であるが、その高い変異性によりワクチン開発が困難となっている。自然感染では、広域中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）が稀にしか産生されず、出現までに数年を要する。Env三量体模倣物質（例：BG505 SOSIP.664）は天然構造を安定に提示できるが、従来のワクチン研究では株特異的な中和抗体しか誘導できず、世界的に流行するHIV-1サブタイプを網羅することが困難であった。本研究では、糖鎖修飾を施した異種三量体の順次免疫戦略により、保存されたCD4結合部位（CD4 binding site, CD4bs）に焦点を当てたbnAbs誘導メカニ...

研究背景 血管系の発生は高度に制御されたプロセスであり、血管新生（vasculogenesis）と血管形成（angiogenesis）という2つの重要な段階を含む。VEGF（血管内皮増殖因子）とWntシグナル経路がそれぞれ末梢神経系と中枢神経系（CNS）の血管発生を調節することが確認されているが、これらの経路の時空間的な協調的制御のメカニズムは未解明のままであった。これまでの研究で、DEAD-box RNAヘリカーゼファミリーの一員であるDDX24の機能欠損が多臓器血管奇形（MOVLD症候群）を引き起こすことが報告されていたが、その分子メカニズムは不明であった。本研究では、DDX24がVEGFとWntシグナル経路を差異的に調節することで、脳と体幹の血管発生を時空間特異的に制御する仕組みを解明...

一、研究背景 老化は長い間、加齢に伴う生理機能の漸進的な衰退プロセスと見なされてきた。しかし、発生プログラム（developmental programs）が老化の結果に深い影響を与えることを示す証拠が増えている。例えば、発生時間（developmental time、個体が成熟するまでに要する時間）と成虫寿命には顕著な正の相関があるが、この現象を説明する遺伝的メカニズムは不明だった。既存研究の多くは成長速度を調節する遺伝子（成長ホルモンGHやインスリン/インスリン様成長因子IIS経路など）に焦点を当ててきたが、これらの遺伝子は成長速度と発生時間の両方に影響するため、それぞれの独立した効果を区別することが困難だった。 ショウジョウバエ（*Drosophila melanogaster*）の前...

学術的背景 DNA損傷修復（DDR: DNA Damage Repair）はゲノム安定性を維持する中核的なメカニズムであり、その機能異常はがん発生・進展と密接に関連しています。Valosin-containing protein（VCP/p97）はAAA+ ATPaseファミリーの一員として、ユビキチン化タンパク質を認識し修復因子（53BP1、BRCA1など）をリクルートすることでDDRプロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞質で合成されたVCPがどのように核へ輸送されるかは未解明でした。一方、核輸送受容体Karyopherin β1（KPNB1）は多種のがんで高発現していますが、DDRにおける具体的な調節機構も不明でした。本研究はVCPの核輸送メカニズムを解明し、この経路を標的とする...

学術的背景 走化性（chemotaxis）は、細胞や微生物が化学勾配に沿って方向性を持って移動する重要な行動であり、免疫反応、創傷治癒、病原体感染などの生理的プロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞が複雑な勾配環境で最適な運動モード（例えば偽足分裂やde novo形成）をどのように選択するかはまだ不明です。従来のモデルでは、細胞はグローバルな勾配感知（global gradient sensing）によってナビゲーションを行うと仮定されていましたが、このメカニズムは浅い勾配（shallow gradients）や動的な環境では非効率である可能性があります。 本研究は、アメーバ様細胞（例えば*Dictyostelium discoideum*）の偽足（pseudopod）ダイナミクスに焦...

学術的背景 タンパク質恒常性（プロテオスタシス）は細胞の正常な機能維持の中核的メカニズムであり、ユビキチン-プロテアソームシステム（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）は異常タンパク質の約80%を分解する役割を担っている。従来の認識では、タンパク質はユビキチン化標識を必要とすると考えられてきた。しかし近年の研究で、EGR1やFOSBなどの転写因子がユビキチン化に依存せず直接分解される現象が発見され、これがリンパ球の発生や悪性腫瘍と密接に関連することが明らかとなった。特にMidnolinタンパク質はこの過程を仲介する鍵因子として同定されたが、その構造的基盤と分子メカニズムは長らく不明であった。 本研究はUT Southwestern Medical Centerの...