一种通过双通道乳酸去除策略逆转血管高通透性以治疗脂多糖诱导的脓毒症的新方法

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乳酸去除 血管高通透性 脓毒症 脂多糖 纳米杂化物 炎症反应 内皮屏障功能

基于双通道乳酸去除策略的创新性败血症治疗研究

背景介绍

败血症（sepsis）是由宿主对血液感染的免疫反应失调引发的多器官功能障碍，这种严重疾病长期威胁着全球范围内的公共健康。尽管现代医学取得了诸多进展，但败血症的诊断和治疗依然充满挑战。据统计，败血症每年导致全球约1100万人死亡，占全球总死亡人数的约五分之一。在重症监护病房（ICU）中，败血症的死亡率仍高达25%-30%。目前的临床治疗措施主要集中在对症治疗，如早期液体复苏和广谱抗生素的使用。然而，由于抗生素耐药性、系统性免疫紊乱以及缺乏特效药物等因素，现有治疗方法未能显著降低败血症的高死亡率和高发病率。

乳酸（lactate）作为败血症的关键生物标志物，其在血液中的累积与败血症的死亡率和血管通透性有直接关系。在病理生理学中，乳酸的过量积累不仅因低氧环境和炎症级联反应驱动，而且由于肝脏和肾功能衰竭导致代谢清除能力不足。乳酸被认为会通过影响血管内皮细胞间的连接蛋白握接蛋白（VE-cadherin），导致内皮屏障功能丧失和血管渗透性增加，从而引发多器官功能障碍。因此，去除循环乳酸以稳定血管完整性被认为是一种潜在的败血症治疗策略。然而，现有基于乳酸代谢的调控方法尚未推广至败血症的治疗领域。

研究来源及研究内容

本研究由来自天津工业大学材料学院、青岛大学化学院，以及吉林大学化学学院的研究人员联合完成。这篇文章发表于2025年的《Advanced Healthcare Materials》，是一项原创性研究，提出了一种基于“双管道乳酸去除策略”的创新型治疗方案，以应对由脂多糖（Lipopolysaccharides, LPS）诱发的败血症。

研究团队的目标是通过开发纳米材料以实现乳酸的去除，恢复血管内皮的完整性，最终改善败血症患者的生存结局。该研究的核心思想在于通过设计一种高度生物相容的纳米复合物（lox@hmno2-p[5]a），从“减少乳酸生成”和“增加乳酸摄取”两方面实现双向乳酸调控，并在小鼠败血症模型中验证了该策略的疗效。

研究详细流程

1. 研究对象与设计

该研究从设计、合成和验证一种新型纳米复合物（lox@hmno2-p[5]a）入手，详细流程包含以下步骤： - 设计纳米复合物的结构与功能：研究人员使用乳酸氧化酶（Lactate Oxidase, LOX）作为乳酸分解的催化剂，并将其封装于空心二氧化锰（Hollow Manganese Dioxide, HMnO2）纳米颗粒中，形成lox@hmno2复合物。同时，通过引入具有主体-客体相互作用的笼状大环（Pillar[5]arene, P[5]A）捕获脂多糖（LPS），进一步实现乳酸生成的抑制。

  • 纳米复合物的制备与改性：研究团队开发了一种用二氧化硅模板法制备空心纳米颗粒的工艺，随后采用多步骤沉积法将乳酸氧化酶和P[5]A修饰的透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）负载于颗粒表面。

  • 体外性能评估：在体外实验中，研究人员通过氧气生成实验、乳酸分解实验和LPS捕获实验验证了lox@hmno2-p[5]a的催化和捕获能力。

  • 体内疗效验证：构建LPS诱导的败血症小鼠模型，通过观察血液和主要器官中乳酸和LPS水平的变化，以及多器官功能的恢复，验证纳米复合物的治疗作用。

2. 纳米复合物的功能特点与特殊检测方法

  • 乳酸去除功能：lox@hmno2可以通过乳酸氧化生成过氧化氢（H2O2），而H2O2在HMnO2的催化作用下分解为氧气（O2），从而形成催化循环以持续降解乳酸。实验数据显示，在20 mM乳酸溶液中，lox@hmno2-p[5]a可以在一小时内消耗9 mM的乳酸。

  • LPS捕获能力：通过动态光散射（DLS）和等热滴定量（ITC），研究证实P[5]A在水溶液环境中可以通过电荷驱动与LPS形成复合体，有效减少炎症中的乳酸生成。

  • 内皮屏障保护效应：在内皮细胞模型中，实验表明lox@hmno2-p[5]a通过减少乳酸和稳定VE-cadherin的表达，可以显著降低内皮通透性。

主要研究结果

  • 术前与术后乳酸与LPS水平的动态变化：静脉注射lox@hmno2-p[5]a后，败血症小鼠血液中的乳酸浓度在48小时内降低了52.2%，LPS水平减少了65%。

  • 炎症反应的抑制：多种炎症因子如TNF-α和IL-6水平显著降低，这种减少不仅减轻了组织损伤，还改善了败血症小鼠的生存率（100%）。

  • 多器官功能的恢复：组织学分析显示，lox@hmno2-p[5]a治疗后的组织炎症细胞浸润显著减少，组织结构恢复正常。

研究意义与亮点

科学意义

该研究在败血症的致病机制领域提供了新的见解，揭示了乳酸在内皮屏障功能丧失中的关键作用。通过靶向乳酸及其相关信号的调控，该研究为其他代谢性疾病（如肿瘤代谢）的基础研究提供了启发。

应用价值

“双管道乳酸去除策略”展示了干预败血症患者炎症反应的新可能性，并可能用于开发高效低毒的纳米药物，为临床治疗提供新途径。

技术亮点

研究中引入的P[5]A大环分子和基于H2O2氧生成的循环催化策略在纳米材料与生物医学领域具有高度创新性，凸显了跨学科交叉的潜力。

结论

通过全新的“双管道乳酸去除策略”，本研究成功证明了一种基于纳米工程的胜任治疗败血症的可能性。该研究不仅为抗炎症与内皮保护疗法提供了前沿方向，还展示了纳米医学在解决复杂系统性疾病中的独特优势。这项研究的成功将为败血症乃至其他代谢紊乱疾病的治疗开辟新的研究领域，为全球卫生问题提供积极解决方案。