通过及时抑制TGFβ信号诱导脊索形成的研究

脊椎动物躯干发育的体外模型研究 学术背景 脊椎动物的躯干发育是一个高度协调的过程,涉及多个细胞类型的生成和组织。这一过程的核心是位于胚胎后部的祖细胞群,它们通过复杂的信号网络调控,逐步分化为神经管、体节和脊索等组织。脊索(notochord)是脊索动物的标志性结构,不仅在胚胎发育中提供机械支持,还通过分泌信号分子调控周围组织的发育。然而,现有的体外模型,如多能干细胞(pluripotent stem cells, PSCs)分化模型,虽然能够模拟部分躯干发育过程,但往往缺乏脊索及其依赖的组织,如神经管的底板(floor plate)。这限制了这些模型在研究脊椎动物躯干发育机制中的应用。 为了填补这一空白,来自The Francis Crick Institute的研究团队通过单细胞转录组分析...

TCR刺激和Pifithrin-A调节提高CRISPR工程化人类T细胞的基因组安全性

CRISPR-Cas9基因编辑技术在癌症治疗中的应用,尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)的开发,已经取得了显著的进展。然而,CRISPR编辑过程中可能引发的染色体异常,如大片段缺失、染色体易位和非整倍体,成为了临床应用中的一大隐患。尽管已有研究通过优化CRISPR-Cas9系统的组件来减少这些风险,但T细胞内在的特性,如T细胞受体(TCR)激活后的快速扩增,对基因组安全性的影响尚未得到充分研究。因此,Laurenz T. Ursch等人开展了这项研究,旨在探讨TCR激活和细胞增殖对CRISPR编辑结果的影响,并寻找提高CRISPR工程化T细胞基因组安全性的策略。 论文来源 该论文由Laurenz T. Ursch、Jule S. Müschen、Julia Ritter等作者共同撰写...

通过抑制戊糖磷酸途径激活巨噬细胞清除淋巴瘤细胞

学术背景 肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)是癌症研究中的一个重要领域,肿瘤细胞通过与周围非肿瘤细胞的相互作用,影响疾病的进展和治疗反应。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)在肿瘤生长、血管生成和免疫抑制中扮演了关键角色。近年来,代谢调控在巨噬细胞功能中的作用逐渐受到关注,尤其是葡萄糖代谢和线粒体代谢对巨噬细胞极化和活性的影响。然而,磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway, PPP)在TAMs中的功能及其对免疫调控的影响尚未被充分研究。 本研究由Anna C. Beielstein等学者进行,旨在探讨PPP抑制对巨噬细胞吞噬淋巴瘤细胞能力的影响,并揭示其背后的代谢和免疫调控机制。研...

多模态分析揭示EBV阳性和EBV阴性移植后淋巴增殖性疾病的肿瘤和免疫特征

Epstein-Barr病毒(EBV)是一种广泛传播的γ-1型疱疹病毒,全球约90%-95%的成年人感染了该病毒。EBV感染通常无症状,病毒通过复杂的生命周期,最终在宿主的一部分B细胞中建立潜伏感染。尽管宿主免疫系统通过自然杀伤细胞和抗病毒T细胞反应来控制EBV感染,但在免疫抑制的个体中,EBV可能驱动肿瘤发生,导致包括移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)在内的恶性肿瘤。PTLD是一种在器官或骨髓移植后由于免疫抑制导致的淋巴组织异常增殖的疾病,其中大部分B细胞PTLD与EBV相关,但也有相当一部分病例为EBV阴性。目前,EBV阳性和EBV阴性PTLD的肿瘤内在特征及其肿瘤微环境(TME)的差异尚不明确,导致现有的治疗策略对两者相似,缺乏针对性。 论文来源 这篇论文由Jiaying Toh、And...

米尔替福辛通过靶向T细胞的生物能量状态重振耗竭的T细胞

米尔替福辛通过靶向T细胞的生物能量状态重振耗竭的T细胞

学术背景 T细胞耗竭(T cell exhaustion)是免疫治疗领域中的一个重要挑战,尤其是在癌症治疗中。T细胞耗竭通常发生在T细胞长期暴露于抗原刺激的情况下,导致其功能逐渐丧失,表现为效应功能下降、抑制性受体表达增加、表观遗传特征改变、细胞因子产生减少、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能抑制。这种现象最初在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型中被发现,但后来发现其在多种疾病中普遍存在,尤其是恶性肿瘤。耗竭的CD8+ T细胞在表型和功能上具有异质性,其中前体耗竭型T细胞(progenitor-exhausted T cells)仍具有一定的增殖能力,并能对抗PD-1检查点阻断治疗产生反应,而终末耗竭型T细胞(terminally exhausted T cells...

再生药物处理的人类胰岛中的循环α细胞可能作为关键β细胞祖细胞

学术背景 糖尿病是一种全球性的健康问题,影响着超过5亿人。无论是1型糖尿病(T1D)还是2型糖尿病(T2D),其共同特征是功能性胰岛素分泌的β细胞数量显著减少。因此,恢复或增加β细胞数量被认为是治疗糖尿病的关键策略之一。目前,尽管通过胰腺移植、胰岛移植或干细胞衍生的β细胞移植等方法取得了一定进展,但这些方法成本高、供体稀缺,且难以大规模应用。因此,开发能够促进内源性β细胞再生的药物成为了研究热点。 近年来,研究发现小分子药物如DYRK1A抑制剂(如哈明碱)能够促进β细胞增殖,并增强其分化和功能。然而,这些药物在体内促进β细胞再生的具体机制尚不明确。本文通过单细胞RNA测序技术,研究了DYRK1A抑制剂对胰岛细胞的影响,特别是α细胞向β细胞转分化的可能性。 论文来源 本文由Esra Karak...

MINFLUX荧光纳米显微镜在生物组织中的应用

MINFLUX荧光纳米显微镜在生物组织中的应用

MINFLUX 纳米显微镜在生物组织中的应用:突破荧光显微镜的分辨率限制 学术背景 荧光显微镜在生物学研究中扮演着至关重要的角色,但其分辨率受到衍射极限的限制,通常只能达到约200纳米。近年来,超分辨率显微镜(super-resolution microscopy, SR)技术的发展突破了这一限制,使得研究人员能够在纳米尺度上观察生物分子的分布。然而,在复杂的生物组织中,尤其是较厚的样本中,光学像差、光的吸收和散射等问题严重影响了超分辨率显微镜的性能。为了在生理相关的环境中实现纳米级分辨率的蛋白质分布可视化,研究人员一直在探索新的成像技术。 MINFLUX(minimal photon fluxes)纳米显微镜是一种新兴的光学成像技术,它结合了坐标靶向和坐标随机超分辨率显微镜的优点,能够在极...

内部反馈回路在秀丽隐杆线虫胚胎中维持精确的分子模式

研究背景 在单细胞胚胎中,蛋白质的不对称分布是细胞极性和发育的关键步骤。这种不对称分布通常依赖于复杂的反应-扩散机制(reaction-diffusion mechanisms),并涉及多个反馈回路。在Caenorhabditis elegans(秀丽隐杆线虫)的单细胞胚胎中,RNA结合蛋白MEX-5和MEX-6以及有丝分裂激酶PLK-1在细胞极性的建立和维持中起着重要作用。尽管MEX-5和MEX-6在序列上高度同源,但它们的不对称分布机制及其调控方式尚不完全清楚。本研究旨在揭示MEX-6梯度形成的生物物理机制,并探讨MEX-5、MEX-6和PLK-1之间的复杂相互作用。 研究来源 该研究由Alexandre Pierre Vaudano、Françoise Schwager、Monica ...

基于脱氨酶的全基因组单细胞和单分子转录因子足迹分析技术

基因组范围内单细胞和单分子水平的转录因子足迹分析 学术背景 在人类和其他哺乳动物中,尽管每个体细胞的基因组基本相同,但不同细胞类型的功能却大相径庭。这种差异主要由转录因子(Transcription Factors, TFs)与基因调控区域的结合所决定,TFs通过控制DNA转录为RNA的过程来调控基因表达。理解TFs如何与基因组结合是功能基因组学研究中的核心问题之一。然而,现有的研究方法存在一定的局限性。传统的“自下而上”方法(如原子分辨率结构和单分子成像)和“自上而下”方法(如经典遗传学和分子生物学)虽然提供了许多有价值的信息,但无法在单细胞和单分子水平上全面揭示TFs的结合模式。 为了克服这些限制,本研究开发了一种名为“基于脱氨酶的足迹分析”(Footprinting with Deam...

通过抑制IDO活性和重编程CD8+ T细胞反应进行癌症免疫治疗的工程细菌

合成生物学在癌症免疫治疗中的应用:通过抑制IDO活性和重编程CD8+ T细胞反应进行癌症免疫治疗的工程细菌 学术背景 近年来,癌症免疫治疗取得了显著进展,尤其是通过激活T细胞来对抗肿瘤。然而,肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中的代谢适应往往导致T细胞功能受损,限制了免疫治疗的效果。其中,色氨酸(Tryptophan, Trp)代谢在T细胞功能中扮演着重要角色。肿瘤细胞通过表达吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-Dioxygenase, IDO)消耗色氨酸,导致其代谢产物犬尿氨酸(Kynurenine, Kyn)的积累,进而抑制效应T细胞的功能,形成免疫抑制的微环境。尽管IDO抑制剂在临床前模型中显示出潜力,但其在临床试验中面临诸多挑战,...