学术背景 G蛋白偶联受体（GPCRs）是人体细胞表面最丰富的受体家族，也是FDA批准药物中最常见的靶点。GPCRs在疼痛、糖尿病、心血管疾病和癌症等多种疾病的治疗中发挥着重要作用。然而，GPCRs的药物开发面临诸多挑战，尤其是受体亚型选择性和控制靶向及非靶向副作用的问题。传统的正构配体（orthosteric ligands）往往难以解决这些问题，因此，开发作用于正构口袋外的变构调节剂（allosteric modulators）成为一种有前景的策略。变构调节剂可以选择性地增强或抑制内源性配体的信号传导，同时提供优异的受体亚型选择性。 近年来，一类被称为偏向性变构调节剂（biased allosteric modulators, BAMs）的分子引起了广泛关注。BAMs不仅具有变构调节功能，...

近年来，人类肠道微生物群（Human Gut Microbiota, HGM）在药物和营养素代谢中的重要作用逐渐被认识到。肠道微生物群不仅影响口服药物的生物利用度，还通过其代谢酶参与药物和生物活性分子的生物转化（biotransformation），从而影响药物的药代动力学和药效学特性。然而，由于肠道微生物群的复杂性和个体间的差异性，确定特定微生物对药物和营养素代谢的具体贡献仍然是一个巨大的挑战。为了解决这一问题，研究人员开发了GutBugDB，这是一个开放获取的数字资源库，旨在预测人类肠道微生物群介导的生物和异生物质（xenobiotic）分子的生物转化。 论文来源 该研究由Usha Longwani、Ashok K. Sharma、Aditya S. Malwe、Shubham K. J...

胶质瘤中Connexin43通过激活E2F1/ERCC1轴介导替莫唑胺耐药性的研究 学术背景 胶质瘤（glioma）是中枢神经系统中最常见且致命的肿瘤类型，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是其常规治疗药物。然而，TMZ治疗常常导致肿瘤复发和耐药性，严重限制了其疗效。肿瘤相关星形胶质细胞（tumor-associated astrocytes, TAAs）是肿瘤微环境的重要组成部分，越来越多的证据表明，Connexin43（Cx43）的异常表达与胶质瘤的进展和TMZ耐药性密切相关。然而，Cx43在胶质瘤和星形胶质细胞相互作用中如何介导TMZ耐药的具体机制尚未完全阐明。因此，本研究旨在探索Cx43在胶质瘤与星形胶质细胞相互作用中如何通过调控DNA修复机制导致TMZ耐药性。 论文来源...

国际多中心研究揭示重症患者抗真菌药物剂量不足问题 学术背景 侵袭性真菌感染（invasive fungal infections）是医院内常见的严重感染，尤其在重症监护病房（ICU）患者中，其发病率和死亡率较高。及时且适当的抗真菌治疗是改善患者预后的关键因素。然而，重症患者的药代动力学（pharmacokinetics, PK）常因器官功能障碍、液体转移和伴随用药等因素发生显著变化，导致标准剂量无法达到最佳治疗效果。这一问题在抗真菌药物中尤为突出，因为许多抗真菌药物具有显著的毒性风险，如肝毒性和肾毒性。因此，确定重症患者中抗真菌药物的最佳剂量，确保其既能有效治疗感染，又能最小化不良反应，成为临床实践中的重要课题。 尽管已有一些关于抗真菌药物在重症患者中药代动力学的研究，但这些研究大多为单中心...

发展和验证用于耐药结核病患者 QT 间期评估的时间变化校正因子 学术背景与研究动机 在治疗活动性结核病（Tuberculosis, TB）的过程中，患者通常会出现心动过速（Tachycardia），这种现象在病情恢复时往往会减弱。由于心率（Heart Rate, HR）的升高会影响 QT 间期（QT Interval）的测量结果，使用标准的校正因子（Correction Factors, CFs），如弗里德里西亚公式（Fridericia’s formula, QTcf），可能会导致次优校正，从而影响对 QT 延长（QT Prolongation）的准确评估。Olivero 等人提出了一种适用于未接受治疗的结核病患者的校正因子，但这些常数校正因子无法解决治疗过程中 QT 和 HR 关系的变化...

新型PI3Kα抑制剂的研究与开发：分子杂交技术引领肺癌治疗新突破 学术背景 癌症，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球范围内第二大致死疾病。目前，化疗作为主要治疗手段，由于其缺乏靶向性，常伴随着严重的毒副作用。因此，开发高效、低毒的新型抗癌药物成为当务之急。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在细胞生长、增殖和存活中起关键作用，尤其是其α亚型（PI3Kα）的异常激活与多种癌症的发展密切相关。选择性抑制PI3Kα已成为近年来的研究热点，但目前仅有少数PI3Kα抑制剂（如Alpelisib）获批用于临床，且存在选择性不足、副作用大等问题。 分子杂交技术（Molecular Hybridization）是一种将两种或多种药物药效团结合在同一分子中的药物设计方法，能够简化药代动力学，减少药物相互作用，...