囊性纤维化先天性免疫功能障碍的研究

研究背景

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种由CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）基因突变引起的遗传性疾病，主要影响肺部和消化系统。CF患者的主要问题之一是反复的感染和炎症，导致肺部进行性损伤。尽管目前的高效CFTR调节剂疗法能够恢复粘液清除功能，但炎症和感染仍然持续存在。这表明CF的免疫系统可能存在先天性缺陷，特别是在先天免疫系统中。然而，关于CF先天免疫系统的具体作用，尤其是在疾病早期阶段的研究仍然不足。因此，本研究旨在通过CF猪模型和人类学龄前儿童的对比，探讨CF先天免疫系统在疾病病因中的作用。

论文来源

本研究由Florian Jaudas等人主导，研究团队来自多个国际知名机构，包括德国慕尼黑工业大学、柏林自由大学、美国哈佛大学等。研究结果于2025年1月22日发表在Science Translational Medicine期刊上，题为“Perinatal dysfunction of innate immunity in cystic fibrosis”。

研究流程与结果

1. CF猪模型的建立与研究对象的选取

研究团队使用了CFTR基因敲除（CFTR−/−）的猪模型，并与野生型（WT）猪进行比较。研究对象包括新生CF猪和WT猪，以及学龄前CF儿童和健康对照组。研究流程主要分为以下几个步骤：

• 肺部免疫细胞组成分析：通过流式细胞术和转录组学分析，研究新生CF猪肺部的免疫细胞组成，特别是单核细胞和中性粒细胞的数量和状态。
• 血液和脾脏免疫细胞分析：从血液和脾脏中分离免疫细胞，分析其转录组和蛋白质组特征。
• 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：对肺部、血液和骨髓中的单核细胞进行单细胞RNA测序，分析不同基因型的细胞组成和基因表达差异。
• 吞噬功能和活性氧（ROS）产生能力测试：通过体外实验测试CF和WT猪的单核细胞和粒细胞的吞噬功能及ROS产生能力。

2. 主要研究结果

a) 新生CF猪肺部免疫细胞的改变

研究发现，新生CF猪在感染发生前，肺部免疫细胞组成已发生变化，主要表现为单核细胞浸润增加，而中性粒细胞数量保持不变。流式细胞术和转录组学分析显示，浸润的髓系细胞表现出更幼稚的状态。这种幼稚的转录组特征在CF新生猪的血液和学龄前CF儿童的血液中均得到验证。

b) 单核细胞的吞噬功能和ROS产生能力下降

研究发现，CF猪和人类的髓系细胞中CD16表达降低，导致其吞噬功能和ROS产生能力显著下降。这表明CF患者和CF猪的先天免疫系统在出生时即存在功能缺陷。

c) 单细胞RNA测序分析

通过单细胞RNA测序，研究团队发现CF猪的肺部存在显著的髓系细胞扩增，特别是幼稚的单核细胞。这些细胞表现出激活但非增殖的特性，表明它们可能从循环系统中迁移到肺部。此外，CF猪的骨髓中也存在髓系细胞的异常扩增，进一步支持了先天性免疫系统缺陷的存在。

d) 骨髓中粒细胞相关蛋白的来源

通过单细胞RNA测序，研究团队发现CF猪的骨髓中存在粒细胞相关蛋白的异常表达，表明骨髓中的髓系细胞可能在CF的发病机制中起重要作用。

3. 结论与意义

本研究发现，CF患者和CF猪在出生时即存在先天免疫系统的先天性缺陷，特别是在单核细胞和粒细胞的吞噬功能和ROS产生能力方面。这些发现表明，CF的免疫系统在疾病早期即被“预设”为功能失调状态，这可能是导致CF患者反复感染和持续炎症的重要原因。本研究为CF的免疫治疗提供了新的思路，并表明除了现有的CFTR调节剂疗法外，还需要针对先天免疫系统的缺陷进行额外的治疗。

4. 研究亮点

• 先天性免疫缺陷的发现：首次在CF患者和CF猪模型中发现了出生时即存在的先天免疫系统功能缺陷。
• 单细胞RNA测序的应用：通过单细胞RNA测序技术，详细解析了CF猪和人类免疫细胞的转录组特征。
• 跨物种研究的创新性：通过CF猪模型和人类学龄前儿童的对比研究，验证了CF免疫系统缺陷的保守性和功能性。

研究的科学价值与应用前景

本研究的科学价值在于揭示了CF先天免疫系统的先天性缺陷，并为CF的免疫治疗提供了新的靶点。未来的研究可以在此基础上开发针对先天免疫系统的新型疗法，以进一步改善CF患者的生活质量和预后。此外，CF猪模型的应用也为研究其他肺部疾病提供了重要的参考。

通过本研究，我们不仅加深了对CF发病机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。