ホルモン療法は閉経前エストロゲン受容体陽性およびHER2陰性進行乳がんにおける抗PD1の有効性を高める
ホルモン療法が抗PD-1療法の効果を増強:エストロゲン受容体陽性/HER2陰性転移性乳がんにおける画期的な研究
背景紹介:なぜこの研究を行ったのか?
近年、癌免疫療法は飛躍的な進展を遂げてきた。しかし、その効果は主に「熱い腫瘍(hot tumors)」とされる免疫細胞が高浸潤している腫瘍(例:三重陰性乳がん(triple-negative breast cancer, TNBC))に集中している。一方で、エストロゲン受容体陽性/ヒト表皮成長因子受容体2陰性(ER+/HER2−)の転移性乳がん(MBC)においては、免疫療法の全体的な反応率が低い。この主な理由には、腫瘍変異負荷(TMB)が低い、腫瘍浸潤性リンパ球(TILs)が少ない、PD-L1(プログラムされた細胞死リガンド1)発現が低いことが挙げられる。そのため、ER+/HER2−タイプは一般に「冷たい腫瘍(cold tumors)」とみなされ、免疫療法の効果が限定的とされている。
これを踏まえて立てられた自然な疑問は以下の通りである:ホルモン療法の影響を免疫療法と組み合わせることで、これらの「冷たい腫瘍」に対して治療の突破口を見出せるのか? エストロゲンが乳がん細胞および腫瘍微小環境に及ぼす二重の役割から、抗エストロゲン療法が免疫抑制を低減し、免疫微小環境の活性化を促進する可能性が示唆される。今回の研究は、抗PD-1抗体とホルモン療法を組み合わせることで、ER+/HER2−転移性乳がん患者の治療反応を高められると仮定し、この仮説を検証するために開始された。
研究の出典と公開情報
この画期的な研究は、I-Chun Chen、Ching-Hung Linらによって実施され、主に国立台湾大学癌症センターおよび国立台湾大学病院の関連部門からの研究者が参加している。この研究は、2025年1月21日に『Cell Reports Medicine』の第6巻に発表され、論文のDOIは10.1016/j.xcrm.2024.101879である。
研究デザインと手法:ホルモン療法と免疫療法の併用による臨床試験
研究の設計は、オープンラベル、単一施設、フェーズIb/IIの臨床試験であり、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤exemestane、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)作動薬leuprolideと抗PD-1抗体pembrolizumabの併用療法の有効性を評価するものである。以下は、この研究の詳細な解析である。
(a) 研究の流れと実験の詳細
患者の選定と登録
- 39名の候補患者をスクリーニングし、そのうち16名が成功裏に登録された。15名の患者が少なくとも1回の研究治療を受けた。登録患者はすべて、生殖年齢層のER+/HER2−転移性乳がんを患い、少なくとも1〜2種類のホルモン療法で効果がなかった女性である。
- 除外理由には、HBs抗原陽性、測定可能な病変がない、または治療歴が2ラインを超える患者が含まれる。
治療の流れ
- 28日間の治療周期で、pembrolizumabは第1日目と第15日目に静脈注射され、用量は100〜150 mgである。一方、exemestaneは1日25 mgの用量で経口投与、leuprolideは1回3.75 mgを皮下注射で28日間に1回投与する。
- この治療は、病状の進行、不耐容な有害事象、または患者の意思で治療終了が決定されるまで継続された。
腫瘍サンプルの採取と分析
- 治療前、第3治療周期および研究終了時に患者から腫瘍サンプルを収集し、多様な手法で分析を行った。手法には免疫組織化学(IHC)、RNAシーケンシング(RNA sequencing)、Nanostringプラットフォームが含まれる。
RNAシーケンシングとバイオインフォマティクス分析
- RNA抽出後、TruSeq Stranded mRNAキットを用いてライブラリ構築が行われ、Novaseq 6000プラットフォーム上で150 bpペアエンドシーケンスモードによる深度シーケンスが実施された。
- データ分析では、STARを使用して参照ゲノムにアラインし、差異発現遺伝子(DEGs)を特定し、遺伝子セット富化解析(GSEA)によって関連パスウェイを探索した。
実験目標とデータ処理
- 腫瘍変異負荷(TMB)、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)比率およびPD-L1発現レベルを分析。Nanostringプラットフォームを用いて腫瘍免疫関連遺伝子シグナルを定量評価した。
(b) 主な研究結果
臨床的有効性
- 14名の患者の治療効果を評価した結果、進行せずに生存していた割合(PFS率)は8ヶ月時点で64.3%であり、中位PFSは10.1ヶ月だった。
- 総合客観的反応率(ORR)は35.7%で、臨床的に有益な症例(部分寛解および病勢安定を含む)の割合は85.7%に達した。
免疫微小環境の変化
- Nanostring解析は、治療後に腫瘍微小環境内の免疫細胞(例:CD56dim自然殺傷細胞およびTh1細胞)が有意に増加したことを示した。また、免疫関連遺伝子の発現も上昇した(例:MHCI関連およびT細胞関連遺伝子)。
- DEG解析は、治療応答が特定遺伝子(例:CCDC74A、VSTM2A)の発現上昇と有意に関連していることをさらに指摘した。
免疫抑制関連マーカー
- PD-L1発現が低い(%)患者でも良好な治療応答を示しており、このことはPD-L1の高低だけでは効果を予測するのに十分でない可能性を示唆する。
- 同様に、低いTMBレベルも併用療法の結果を妨げるものではなかった。
© 結論と意義
この研究は、抗PD-1抗体とホルモン療法の併用がER+/HER2−乳がん患者における免疫療法の効果を著しく増強することを示した。この併用療法は、従来のホルモン療法単独または免疫療法単独の限界を突破し、腫瘍の免疫微小環境を「免疫活性化状態(immunoactive)」とすることで、免疫療法応答を促進させるものである。
この結果は、将来的なランダム化対照試験の拡大サンプルサイズによる実験や、さらに最適化された治療スキームの基盤となる十分な証拠を提供している。
(d) 研究の特徴
- 新しい併用療法:ホルモン療法と免疫療法のER+/HER2−乳がんへの応用を初めて探った。
- 際立つ治療効果:臨床的寛解率や無進行生存率が大幅に向上し、従来の複数の歴史的対照データを上回った。
- 活性化した腫瘍免疫微小環境:治療後にTILおよび免疫遺伝子が大幅に上昇し、免疫療法の協働メカニズムを裏付けた。
(e) その他の重要情報
本研究では、RNA-SeqおよびGSEAを含む革新的なデータ解析手法を採用し、生物学的マーカーの分析を通じて潜在的な治療応答のメカニズムを探査した。また、本研究は腫瘍免疫微小環境の特性と患者の多様性に関連する発現プロファイルデータを統合し、「冷たい腫瘍」に対する免疫療法に新たな解決策を提供した。
まとめ
本研究の価値はER+/HER2−乳がん分野への重大な貢献にある。ホルモン療法の免疫調節効果と免疫療法の直接抑制能力を組み合わせることで、従来の治療制限に対する画期的な解決策を示した。この併用スキームは、複雑な腫瘍免疫微小環境の理解を進めるだけでなく、臨床実践における免疫併用療法の重要な科学的転換点となった。