引言 在健康的造血过程中，一组造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，简称HSC）贡献了所有与血液相关的谱系。然而，随着年龄的增长，这一过程常常会导致克隆性造血（Clonal Hematopoiesis，简称CH）的发生，即由某个HSC源头的克隆扩展，占据了很大一部分的血细胞和血小板。这个克隆扩展现象由HSC在生命过程中获得的躯体突变驱动，并在老年人群中高度普遍。与CH相关的基因突变赋予HSC生长优势，使其在造血过程中受到正选择（1-13）。近年来，大量研究表明，CH与血液恶性肿瘤发展、心血管疾病、全因死亡率以及实体肿瘤和传染病的风险增加相关（2, 7, 14-20）。尽管最近的深入研究已确认了大约60个CH驱动基因（1, 12, 13, 21），但我们对这些基因中的哪...

在当今肿瘤治疗领域，精准医疗持续成为研究热点和发展趋势。随着科学技术的进步，人们开始更为精准地理解肿瘤细胞的特性及其生存的依赖性，以期找到新的治疗靶点。尤其是基于合成致死原理的策略，即针对肿瘤特有的遗传缺陷进行靶向治疗的药物研发，成为解决癌症治疗棘手问题的新希望。合成致死策略主要是基于肿瘤细胞与正常细胞在分子层面的差异，通过靶向那些对于肿瘤细胞存活至关重要，但对正常细胞影响较小的分子机制，达到选择性杀死肿瘤细胞，而不损害正常细胞的目的。 微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）是一种肿瘤遗传特征，常见于一些错配修复（Mismatch Repair, MMR）缺陷型癌症，如结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等。由于这类肿瘤细胞在基因组DNA水平上存在不稳定性，它...

研究报告：ROR2在胰腺癌细胞可塑性中的调节作用 背景介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的疾病，绝大部分患者缺乏治愈的可能性。这部分是因为难以早期检测。PDAC的特征之一是其广泛的肿瘤细胞异质性，这种异质性既体现在“经典型”和“基底样”分子亚型之间的变化，也反映了由于细胞间的可塑性导致的治疗抵抗深层机制。在PDAC的进展中，细胞可塑性贯穿始终，包括正常细胞转化为前癌变性病变和恶性肿瘤的过程，同时伴随着不同细胞身份的获取。 已有研究表明，不同的胰管和腺泡细胞在胰腺癌小鼠模型中可以生成PDAC。腺泡细胞在小鼠中更易于转化。炎症或KRASG12D的致癌表达会诱导腺泡细胞转化为具有导管样性质的前体细胞，即腺泡导管化生（ADM）。化生性导管细胞的特征是上调定义正常导管细胞的基因表达（例如KRT1...

肺腺癌中的N6-甲基腺苷修饰表观转录组图景 背景介绍 肺癌是全球最常见的癌症之一，同时也是导致癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌病例的80%-85%，其中肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）特别值得关注，因为它的生存率较低。因此，迫切需要更好地理解LUAD的分子机制和治疗策略。尽管在基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学方面技术有了一定的进步，揭示了一些导致LUAD高致死性的遗传和基因组变异，但在肿瘤生物学中贡献较大的后转录机制仍未被深入挖掘。表观转录组学（epitranscriptomics），通常称为RNA的“表观遗传学”，包括了一系列修饰，其中N6-甲基腺苷（N6-methyl...

ZNF397缺乏引发TET2驱动的谱系可塑性和前列腺癌中的AR靶向治疗耐药性 学术背景及研究动机 现有的研究证据表明，癌细胞的谱系可塑性和表观遗传重新编程允许它们通过采用谱系可塑性来逃避谱系依赖的靶向治疗。然而，这些癌细胞利用表观遗传调控机制获得谱系可塑性和治疗抵抗性背后的机制仍然知之甚少。本文的作者们识别出锌指蛋白397（ZNF397）是一种真正的雄激素受体（AR）共激活子，在维持AR驱动的前列腺癌细胞中的内腔谱系中具有关键作用。ZNF397的缺失促进了癌细胞从AR驱动的内腔谱系向由TET2驱动的谱系可塑状态的转变，最终导致对AR信号抑制疗法的抗药性。令人着迷的是，该研究发现TET2抑制剂可以消除那些ZNF397缺乏肿瘤对AR靶向治疗的耐药性。这些发现揭示了前列腺癌通过表观遗传重塑获得谱系...