一、学術的背景 膠芽腫（グリオブラストーマ、GBM）と小児びまん性正中グリオーマ（H3K27M変異型など）は中枢神経系（CNS）において最も侵襲性の高い腫瘍であり、従来の治療法（手術、放射線療法、化学療法）の効果は限定的である。長年、CNSは「免疫特権」（immune privilege）を持つと考えられてきたが、近年の研究で、CNSには脳境界免疫ニッチ（髄膜、脈絡叢、血管周囲腔など）や活発な免疫監視機構といった独特の免疫微小環境が存在することが明らかになった。しかし、グリオーマはこれらの機構を利用して免疫抑制性腫瘍微小環境（TIME）を形成し、全身性免疫抑制を誘導するため、免疫療法の奏効率が低い。本稿では、CNS特有の神経-免疫相互作用メカニズムを体系的に整理し、グリオーマに対する免疫治療...

学術的背景 中枢神経系（CNS）のマクロファージには、小膠細胞（microglia）と境界関連マクロファージ（border-associated macrophages, BAMs）が含まれる。BAMsは髄膜、脈絡叢、血管周囲腔に分布し、特に血管周囲マクロファージ（perivascular macrophages, PVMs）は脳血管機能と密接に関連している。しかし、BAMsの維持メカニズムと脳血管機能への調節作用は未解明のままであった。 先行研究では、小膠細胞の発生はコロニー刺激因子1（CSF-1）に依存し、成体後の恒常性維持にはインターロイキン-34（IL-34）が必要とされる。しかし、IL-34が同様にBAMsの生存と機能を調節するかは不明であった。さらに、PVMsが血管平滑筋細胞や周...

学術的背景 Krabbe病（別名：球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD）は、ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系（CNS）に脂質を豊富に含む球状細胞（Globoid Cells, GCs）が出現する。現在、造血幹細胞移植（HSCT）がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ（ミクログリア）を直接置換する治療法の可能性を探ること...

学術的背景 中枢神経系（CNS）の恒常性維持は、マイクログリア（microglia）と境界関連マクロファージ（BAMs）という2種類の重要なマクロファージに依存している。従来の見解では、マイクログリアは胚期の卵黄嚢（yolk sac）に由来し、生涯にわたって自己複製能力を持つと考えられており、成人骨髄（BM）由来の単球（monocytes）はその機能を代替できないとされてきた。この特性は、神経変性疾患に対する細胞移植治療の可能性を制限していた。しかし近年の研究で、アルツハイマー病などの病理条件下では単球が脳実質に浸潤する可能性が示されており、その分化運命と機能特性は未解明のままである。本研究は以下の核心的な課題に取り組んでいる： 1. 単球は脳マクロファージを完全に置換できるか？ 2. 異な...

一、研究背景 パーキンソン病関連タンパク質PARK7/DJ-1（以下PARK7）は、神経変性疾患、がん、炎症など多様な病理状態で重要な役割を果たす多機能タンパク質である。従来型のN末端シグナルペプチドを欠いているにもかかわらず、ストレス条件下で細胞外に分泌され、様々な疾患患者の脳脊髄液や血液中でその分泌量が顕著に上昇することが確認されている。しかし、PARK7の非古典的分泌の具体的なメカニズムは長年不明であった。 先行研究では、6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）誘導性の酸化ストレスがオートファジー経路を介してPARK7分泌を促進することが示されたが、この過程における以下の核心的な問題は未解決だった： 1. 酸化ストレス条件下でPARK7が分子シャペロン介導性オートファジー（CMA）経路...

ニコチンはタバコの主な中毒性物質であり、脳内のドーパミン報酬系を活性化することで喫煙行動を促進します。ニコチンの中毒メカニズムは広く研究されていますが、脳内での具体的な作用経路、特に異なる神経回路を介して報酬と嫌悪反応を調節する仕組みについては、まだ多くの謎が残されています。近年、電子タバコの使用が世界的に急速に増加し、特に青少年の間で広がっていることから、ニコチン中毒の生理学的メカニズムを理解することがますます重要になっています。ニコチンは脳内のニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs）に結合して作用し、これらの受容体は異なるαおよびβサブユニットから構成され、多様なヘテロまたはホモ五量体構造を形成します。研究による...