激素疗法增强抗PD1疗效:针对绝经前雌激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的研究
激素治疗增强抗PD-1疗效:针对雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的突破性研究
背景介绍:为何进行此项研究?
近年来,癌症免疫疗法取得了颠覆性的成就,但其主要疗效集中于肿瘤免疫浸润水平较高的“热肿瘤”(hot tumors),例如三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)。然而,对于雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-2 negative, ER+/HER2−)的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC),免疫治疗整体反应率较低,其主要原因包括肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)较低、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)稀疏以及PD-L1(programmed death-ligand 1)表达量较低。因此,ER+/HER2−亚型常被认为是“冷肿瘤”(cold tumors),免疫效应有限。
鉴于此,自然假设问题是:激素治疗影响能否与免疫疗法联合,从而针对这些“冷肿瘤”实现治疗突破?雌激素在乳腺癌细胞与肿瘤微环境中的双重作用,提示抗雌激素治疗可能通过减低免疫抑制,改善免疫微环境的活性化程度。研究团队假设将抗PD-1抗体与激素治疗联合,可以提升ER+/HER2−转移性乳腺癌患者的治疗响应。为探讨这一假设,本研究应运而生。
研究来源与发表信息
这项突破性的研究由I-Chun Chen、Ching-Hung Lin及其同事完成,作者主要来自于National Taiwan University Cancer Center和National Taiwan University Hospital的相关部门。该研究发表在2025年1月21日的《Cell Reports Medicine》第6卷上,论文DOI为10.1016/j.xcrm.2024.101879。
研究设计与流程:激素治疗结合免疫治疗的临床试验
研究设计为开放标签、单中心的I期b/II期临床试验,目的是评估抗PD-1抗体pembrolizumab结合非甾体芳香化酶抑制剂exemestane和促性腺激素释放激素激动剂leuprolide的综合疗效。以下是研究流程的详细解析:
(a) 研究流程与实验细节
患者筛选与入组
- 研究筛选了39名候选患者,其中16位患者被成功入组,15名患者接受了至少一剂研究治疗药物。入组患者均为育龄期的ER+/HER2−转移性乳腺癌女性,并至少经受过一到两种激素疗法失败。
- 筛选排除的理由包括肝炎B抗原阳性、不可测量的病灶或既往治疗线数超过两条。
治疗流程
- 在28天的治疗周期中,pembrolizumab通过静脉注射在第1和第15天给药,剂量为100-150 mg;另一方面,exemestane以每日25 mg的剂量口服,leuprolide通过皮下注射给药,剂量为3.75 mg,每28天注射一次。
- 治疗持续至疾病进展、不良事件不可接受或病人选择退出为止。
肿瘤样本采集与分析
- 在治疗开始前、治疗第3周期时以及研究结束时,采集患者肿瘤样本进行分析。样本研究采用多种工具,包括免疫组化(IHC)、RNA测序(RNA sequencing)和Nanostring平台。
RNA测序与生物信息学分析
- RNA提取后使用TruSeq Stranded mRNA试剂盒进行文库构建,并在Novaseq 6000平台上以150 bp双端测序模式进行深度测序。
- 数据分析中,使用STAR进行参考基因组比对,鉴定差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs),并通过Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)挖掘相关通路。
实验目标与数据处理
- 针对肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)比例及PD-L1表达水平进行分析;通过Nanostring平台定量分析肿瘤免疫相关基因信号。
(b) 主要结果
临床疗效
- 共评估了14名患者的疗效,8个月的无进展生存率(PFS)为64.3%,中位PFS为10.1个月。
- 总体客观缓解率(ORR)为35.7%,可获益的临床病例(包括部分缓解和稳定性疾病)比例高达85.7%。
免疫微环境变化
- Nanostring分析表明:治疗后肿瘤微环境中免疫细胞(如CD56dim自然杀伤细胞和Th1细胞)显著增加,免疫相关基因的表达也有所上调(如MHCI类分子与T细胞受体相关基因)。
- DEG分析进一步指出,治疗响应与特定基因(如CCDC74A, VSTM2A)的表达上调显著相关。
免疫抑制相关标志物
- PD-L1表达水平较低(%)的患者也能展现良好的治疗响应,提示单独PD-L1高低可能尚不足以预测疗效。
- 同样,低TMB水平未完全阻碍联合疗法的效果。
© 结论及意义
本研究表明,将抗PD-1抗体与激素治疗结合可以有效增强ER+/HER2−乳腺癌患者的免疫疗效。这种联合疗法不仅突破了以往单独应用激素疗法及免疫治疗的局限性,还能够通过改善肿瘤免疫微环境,转变为“免疫活性化(immunoactive)”状态,从而助力免疫疗法响应。
本研究为未来在扩大样本量的随机对照试验,以及更进一步优化联合治疗方案提供了充足的依据。
(d) 研究亮点
- 全新的联合疗法:首次评估激素治疗结合免疫疗法在ER+/HER2−乳腺癌中的应用。
- 显著的治疗效果:临床缓解率和无进展生存率显著提高,优于既往多项历史对照数据。
- 肿瘤免疫微环境的激活:治疗后TIL及免疫基因的显著上调,充分证明激素治疗协同免疫疗法的机制潜力。
(e) 其他重要信息
研究采用了创新的数据分析手段(包括RNA-Seq和GSEA),通过生物标志物分析挖掘潜在响应机制。此外,研究也首次将免疫微环境特征与患者异质性有关的表达谱数据结合分析,为“冷肿瘤”的免疫治疗提供了解决思路。
总结
本研究的价值在于对ER+/HER2−乳腺癌领域的重大贡献:将激素治疗的免疫调控潜力与免疫治疗的直接抑制能力相结合,为以往治疗限制提供了崭新的解决方案。这一联合方案不仅推进了对复杂肿瘤免疫微环境的理解,还为临床实践中的免疫联合疗法设立了重要的科学转折点。