阿卡波糖对饮食诱导肥胖中促炎性脂肪组织巨噬细胞的直接和间接抑制作用
探索阿卡波糖对肥胖相关慢性炎症的直接与间接免疫调节作用
学术背景
随着全球范围内肥胖的流行,相关的代谢综合征,如胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)、2型糖尿病、心血管疾病以及脂肪肝等已成为严重威胁人类健康的主要因素。同时,这些疾病带来了巨大的经济负担以及患者生活质量与预期寿命的显著下降。越来越多的证据表明,肥胖相关的慢性低度炎症,尤其是脂肪组织中的炎症反应,是肥胖诱导胰岛素抵抗的重要机制之一。脂肪组织巨噬细胞(Adipose Tissue Macrophages,ATMs)在这一过程中发挥了关键作用,它们从抗炎的M2表型转换为促炎的M1表型,加剧了胰岛素抵抗和全身性炎症。
此外,肠道微生物组和其代谢产物对宿主代谢和免疫平衡的调控能力也受到广泛关注。肥胖及代谢紊乱会破坏肠道微生态平衡,例如改变微生物群的结构和代谢产物构成,这进一步推动了慢性炎症的形成。然而,如何通过调控肠道微生态和免疫系统来改善肥胖相关疾病仍是一个亟待解决的科学问题。
作为一类α-葡萄糖苷酶抑制剂(alpha-glucosidase inhibitor),阿卡波糖(Acarbose,ACA)广泛用于治疗2型糖尿病和由胰岛素抵抗引起的代谢性疾病。研究表明,阿卡波糖除了能够显著降低餐后血糖和胰岛素水平,还可以通过调节肠道微生物组的组成,对肥胖和糖尿病患者产生额外的减肥和抗炎作用。然而,其具体的免疫调节机制尚未被完全阐明。
研究来源
该研究由Xiaohui Li、Shimeng Zheng、Dong Zhang等科学家共同完成,作者分别隶属北京首都医科大学及其相关研究机构。论文发表在2025年1月的《Cell Reports Medicine》期刊中(DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101883)。研究通过结合动物实验、体外实验和代谢组学分析,揭示了阿卡波糖通过肠道微生物及其代谢产物调节脂肪组织炎症的机制。
研究工作流程
本研究主要由以下实验步骤组成:
动物模型的建立与干预
作者通过喂养C57BL/6小鼠高脂饮食(HFD)18周建立肥胖模型,并在接下来的4周内通过饮用水给予阿卡波糖干预。这一环节包括对小鼠的体重、进食量、血糖耐量、胰岛素敏感性及脂肪组织形态进行动态跟踪和测量。同时,作者对脂肪组织中的免疫细胞进行了流式细胞术分析,评估巨噬细胞的数量及表型变化。抗生素实验探讨肠道微生物介导的作用
为探讨肠道微生物在阿卡波糖调控肥胖炎症中的作用,作者对肥胖小鼠进行了抗生素干预(ABX),清除其肠道微生物后再使用阿卡波糖治疗,并比较其与未用抗生素组的差异,尤其在巨噬细胞浸润和炎症因子表达方面的变化。肠道微生物组学和代谢组学分析
通过对粪便样本进行16S rRNA基因测序,研究发现阿卡波糖能够显著改变肥胖小鼠肠道微生物的组成,其中一种丛梭形菌属(Parasutterella)的显著增加尤为引人关注。同时,作者通过血清代谢组学发现,阿卡波糖处理后小鼠血清中的短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)水平显著提高,特别是丙酸(Propionic Acid, PA)。体外和体内验证实验
为确认丙酸的具体作用,作者在培养条件下对骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)进行丙酸处理,发现丙酸通过GPR43受体能够显著抑制M1型巨噬细胞的存活及其炎症因子(如TNF-α)的分泌。此外,作者进一步通过阿卡波糖标记荧光(一种创新技术),提供阿卡波糖直接作用于脂肪组织巨噬细胞的证据。信号通路探索
研究通过转录组测序和蛋白表达分析进一步揭示,阿卡波糖通过激活脂肪组织中GPR120受体,调控巨噬细胞的mTOR信号通路,从而增强溶酶体和线粒体功能,最终促进巨噬细胞凋亡。
主要研究结果
阿卡波糖显著改善肥胖小鼠的代谢指标
与仅接受高脂饮食的小鼠相比,接受阿卡波糖治疗的小鼠体重增加显著减少,空腹血糖水平下降,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到改善。阿卡波糖调控巨噬细胞极化与存活
阿卡波糖治疗能显著降低促炎性M1型巨噬细胞的比例,同时促进抗炎性M2型巨噬细胞的积累。这种作用是通过增强M1型巨噬细胞的凋亡实现的,表明阿卡波糖对巨噬细胞在肥胖相关慢性炎症中的功能具有直接调节作用。丛梭形菌及其代谢产物介导的免疫调节
作者发现,通过阿卡波糖增加的丛梭形菌能够产生更多的丙酸。丙酸通过激活GPR43受体,降低了促炎性巨噬细胞的生存率及炎症因子的分泌。阿卡波糖直接促进巨噬细胞内功能切换
通过创新性使用荧光标记技术,作者证明阿卡波糖可以直接作用于脂肪组织中的巨噬细胞,并通过激活GPR120受体及调控mTOR信号通路,增强溶酶体和线粒体功能以促进其凋亡。
研究的意义与价值
本研究通过深入揭示阿卡波糖在脂肪组织炎症中的直接与间接免疫调节机制,为其治疗肥胖和胰岛素抵抗提供了重要科学依据。而阿卡波糖通过调控肠道微生物及其代谢产物来改善肥胖相关代谢紊乱的机制,突显了肠道-宿主互作在肥胖及代谢疾病治疗中的潜力。除此之外,研究所述的创新技术(如阿卡波糖荧光标记法)以及对GPR120和GPR43信号通路的探索,为未来针对代谢炎症性疾病的靶向治疗提供了启示。
研究亮点
- 首次证明阿卡波糖可以通过直接与间接机制双重作用于脂肪组织中的巨噬细胞;
- 揭示了肠道微生物丛梭形菌及其代谢产物丙酸在调节肥胖相关炎症中的重要作用;
- 在机制研究中运用了创新技术(如阿卡波糖荧光标记)验证其对巨噬细胞的直接效应;
- 提出了通过GPR120/mTOR信号通路调控巨噬细胞功能的新型分子机制。
本研究为肥胖及其相关疾病的免疫干预策略开辟了新思路,其成果有望推动以阿卡波糖为核心的微生态调控疗法(Gut-Microbiota-Based Therapies)在肥胖治疗领域的进一步应用。