学術的背景 Krabbe病（別名：球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD）は、ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系（CNS）に脂質を豊富に含む球状細胞（Globoid Cells, GCs）が出現する。現在、造血幹細胞移植（HSCT）がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ（ミクログリア）を直接置換する治療法の可能性を探ること...

学術的背景 中枢神経系（CNS）の恒常性維持は、マイクログリア（microglia）と境界関連マクロファージ（BAMs）という2種類の重要なマクロファージに依存している。従来の見解では、マイクログリアは胚期の卵黄嚢（yolk sac）に由来し、生涯にわたって自己複製能力を持つと考えられており、成人骨髄（BM）由来の単球（monocytes）はその機能を代替できないとされてきた。この特性は、神経変性疾患に対する細胞移植治療の可能性を制限していた。しかし近年の研究で、アルツハイマー病などの病理条件下では単球が脳実質に浸潤する可能性が示されており、その分化運命と機能特性は未解明のままである。本研究は以下の核心的な課題に取り組んでいる： 1. 単球は脳マクロファージを完全に置換できるか？ 2. 異な...

一、研究背景 ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）のエンベロープ糖タンパク質（Env）は中和抗体の主要な標的であるが、その高い変異性によりワクチン開発が困難となっている。自然感染では、広域中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）が稀にしか産生されず、出現までに数年を要する。Env三量体模倣物質（例：BG505 SOSIP.664）は天然構造を安定に提示できるが、従来のワクチン研究では株特異的な中和抗体しか誘導できず、世界的に流行するHIV-1サブタイプを網羅することが困難であった。本研究では、糖鎖修飾を施した異種三量体の順次免疫戦略により、保存されたCD4結合部位（CD4 binding site, CD4bs）に焦点を当てたbnAbs誘導メカニ...

研究背景 血管系の発生は高度に制御されたプロセスであり、血管新生（vasculogenesis）と血管形成（angiogenesis）という2つの重要な段階を含む。VEGF（血管内皮増殖因子）とWntシグナル経路がそれぞれ末梢神経系と中枢神経系（CNS）の血管発生を調節することが確認されているが、これらの経路の時空間的な協調的制御のメカニズムは未解明のままであった。これまでの研究で、DEAD-box RNAヘリカーゼファミリーの一員であるDDX24の機能欠損が多臓器血管奇形（MOVLD症候群）を引き起こすことが報告されていたが、その分子メカニズムは不明であった。本研究では、DDX24がVEGFとWntシグナル経路を差異的に調節することで、脳と体幹の血管発生を時空間特異的に制御する仕組みを解明...

一、研究背景 老化は長い間、加齢に伴う生理機能の漸進的な衰退プロセスと見なされてきた。しかし、発生プログラム（developmental programs）が老化の結果に深い影響を与えることを示す証拠が増えている。例えば、発生時間（developmental time、個体が成熟するまでに要する時間）と成虫寿命には顕著な正の相関があるが、この現象を説明する遺伝的メカニズムは不明だった。既存研究の多くは成長速度を調節する遺伝子（成長ホルモンGHやインスリン/インスリン様成長因子IIS経路など）に焦点を当ててきたが、これらの遺伝子は成長速度と発生時間の両方に影響するため、それぞれの独立した効果を区別することが困難だった。 ショウジョウバエ（*Drosophila melanogaster*）の前...

研究背景 ネッタイシマカ（*Aedes aegypti*）はデング熱やジカウイルスなどの媒介ウイルスの主要な伝播者である。現在、非吸血オス蚊の放出に基づく遺伝子制御戦略（不妊昆虫技術SITやボルバキア不適合技術IITなど）は核心的な課題に直面している：如何に効率的かつ低コストで、吸血メス蚊を含まない数百万匹のオス個体を分離するか。従来の方法は形態学的選別や遺伝子組み換えマーカーに依存しているが、効率の低さやコスト高、規制上の障壁などの問題がある。本研究はこの難題に対し、ネッタイシマカの同形性染色体（homomorphic sex chromosomes）の特性を利用し、「差異的除去マーカー性染色体」（DEMARK）という革新的な技術体系を開発した。 ネッタイシマカの性決定は1番染色体上のM/...

学術的背景 DNA損傷修復（DDR: DNA Damage Repair）はゲノム安定性を維持する中核的なメカニズムであり、その機能異常はがん発生・進展と密接に関連しています。Valosin-containing protein（VCP/p97）はAAA+ ATPaseファミリーの一員として、ユビキチン化タンパク質を認識し修復因子（53BP1、BRCA1など）をリクルートすることでDDRプロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞質で合成されたVCPがどのように核へ輸送されるかは未解明でした。一方、核輸送受容体Karyopherin β1（KPNB1）は多種のがんで高発現していますが、DDRにおける具体的な調節機構も不明でした。本研究はVCPの核輸送メカニズムを解明し、この経路を標的とする...

学術的背景 プロトン伝達（proton transfer）は、生物エネルギー変換（ATP合成など）やシグナル伝達において中心的な役割を果たす。従来の理論では、プロトンは水分子鎖やアミノ酸側鎖を介した「ホッピング機構」（hopping mechanism）によって輸送されると考えられてきたが、近年提唱された「プロトン共役電子移動」（PCET, proton-coupled electron transfer）仮説では、電子移動がこの過程に同期して関与する可能性が示唆されている。生命システムは高度なキラリティー（chirality）特性を持つため、「キラリティ誘起スピン選択性」（CISS, chiral-induced spin selectivity）効果——つまりキラル環境で電子が移動する際...

学術的背景 走化性（chemotaxis）は、細胞や微生物が化学勾配に沿って方向性を持って移動する重要な行動であり、免疫反応、創傷治癒、病原体感染などの生理的プロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞が複雑な勾配環境で最適な運動モード（例えば偽足分裂やde novo形成）をどのように選択するかはまだ不明です。従来のモデルでは、細胞はグローバルな勾配感知（global gradient sensing）によってナビゲーションを行うと仮定されていましたが、このメカニズムは浅い勾配（shallow gradients）や動的な環境では非効率である可能性があります。 本研究は、アメーバ様細胞（例えば*Dictyostelium discoideum*）の偽足（pseudopod）ダイナミクスに焦...

学術的背景 RNAは遺伝情報のキャリアおよび機能分子として長らく「創薬不可能」なターゲットと見なされてきた。近年、RNA構造生物学の理解が深まるにつれ、科学者らはRNAを標的とする低分子薬の開発を探求し始めた。しかし、この分野には三大核心的課題が存在する：(1)体系的なRNA-リガンド認識原理の不足；(2)大型RNA-低分子複合体の高分解能構造解析の困難；(3)機能性RNAリガンドのスクリーニング手法の限界。 本研究は真菌病原体に広く存在するgroup I intron（I型イントロン）という特殊なRNA構造を対象に、ハイスループットスクリーニング、薬剤化学、クライオ電子顕微鏡技術を統合し、大型触媒RNAに対するデノボリガンド設計と高分解能構造解析を初めて実現した。本成果はRNA標的薬開発に...